药品、生物制品、医疗器械、原料、辅料检测

药品、生物制品、医疗器械、原料药及辅料检测重点：核心检测项目详解

检测工作是保障药品、生物制品、医疗器械、原料药及辅料安全性、有效性和质量可控性的核心环节。以下系统阐述各类产品的关键检测项目：

一、 药品检测核心项目

1. 鉴别：

   • 确证样品真实性，是否为标示活性成分。常用方法：
     • 化学显色反应
     • 色谱法（如液相色谱法、气相色谱法保留时间比对）
     • 光谱法（如紫外光谱、红外光谱特征吸收）
     • 生物学方法（如效价测定结合其它特征）

2. 纯度与杂质：

   • 有关物质检查： 定量或限度控制生产工艺中产生或储存中降解的有机杂质（包括起始物料、中间体、副产物、降解产物）。
   • 残留溶剂检查： 控制生产中引入的有机挥发性溶剂残留量。
   • 重金属检查： 控制可能引入的有害金属元素（如铅、砷、汞、镉）总量或特定元素。
   • 炽灼残渣： 检查无机杂质总量。
   • 溶液澄清度与颜色： 评估溶解性及可能存在的微量不溶性杂质或有色降解产物。
   • 异构体/对映体检查： 对于手性药物，需控制无效或不良光学异构体含量。

3. 含量测定：

   • 精确测定有效成分含量（或效价，针对抗生素、生化药品）。
   • 常用方法：液相色谱法、气相色谱法、紫外分光光度法、滴定法、微生物效价测定法等。

4. 制剂常规检查：

   • 重量差异/装量差异/含量均匀度： 保证单位剂量（片、粒、支）中活性成分含量的一致性。
   • 崩解时限/溶出度/释放度： 评估制剂在特定条件下活性成分释放的速度和程度，影响药物体内吸收。
   • pH值： 对注射剂、眼用制剂等至关重要。
   • 水分： 控制水分含量，尤其是对水分敏感的药物。
   • 微生物限度： 控制非无菌制剂中需氧菌、霉菌和酵母菌总数及特定致病菌。
   • 细菌内毒素/热原： 注射剂必须检测，确保无致热源污染。

5. 稳定性考察相关项目：

   • 在加速及长期稳定性试验中，定期检测上述关键项目（含量、有关物质、溶出度、外观、水分等），评估产品在储存期内质量变化趋势。

二、 生物制品检测核心项目（除药品通用项目外，突出生物特性）

1. 鉴别：

   • 特异性更强，如肽图分析、氨基酸组成分析、末端氨基酸测序、免疫印迹法、分子生物学方法（PCR、核酸序列测定）等。

2. 纯度：

   • 高分子量物质/纯度： 控制目标蛋白含量及高分子量聚合物（可能引起免疫原性）。
   • 宿主细胞蛋白残留： 严格控制生产细胞（如CHO、大肠杆菌）残留蛋白。
   • 宿主细胞DNA残留： 严格控制宿主细胞残留DNA。
   • 工艺相关杂质： 如培养基成分（胰岛素、生长因子）、层析柱配基、病毒灭活剂（如有机溶剂、清洁剂）残留。
   • 产品相关杂质： 如降解产物、氧化产物、脱酰胺产物、聚集体等。

3. 效价/生物活性：

   • 核心项目！通过体外细胞学方法、体外酶学方法、动物体内实验等，测定产品的生物学功能活性（如疫苗的免疫原性、细胞因子的促增殖活性、单抗的结合/中和活性）。

4. 安全性相关：

   • 无菌检查： 所有无菌产品强制要求。
   • 细菌内毒素： 强制要求。
   • 异常毒性： 传统非特异性安全性筛查（部分产品要求）。
   • 外源病毒因子检查： 对细胞基质培养产品至关重要（体内外法）。
   • 支原体检查： 细胞基质培养产品强制要求。
   • 逆转录病毒/逆转录酶活性： 某些哺乳动物细胞基质产品需检测。
   • 病毒灭活/去除验证： 验证生产工艺步骤清除/灭活潜在病毒污染的能力。
   • 残留抗生素： 如生产中使用了抗生素筛选基因。
   • 可见异物/不溶性微粒： 注射剂重点检查。

5. 特征分析：

   • 分子大小变异体： 如凝胶电泳、分子排阻色谱法分析单体、聚集体、片段。
   • 电荷变异体： 如离子交换色谱法、毛细管电泳分析等电点异质性。
   • 翻译后修饰： 如糖基化分析（寡糖谱、唾液酸含量）、氧化、脱酰胺等。

三、 医疗器械检测核心项目（依产品类别差异巨大）

1. 物理性能：

   • 尺寸、外观、表面光洁度。
   • 强度、硬度、韧性、弹性模量（如骨科植入物、导管）。
   • 耐疲劳性（如心脏瓣膜、关节假体）。
   • 密封性（如导管、吻合器）。
   • 流量、流速（如输液器、呼吸管路）。
   • 磨损性能（如关节面材料）。
   • 电气安全（如有源设备：绝缘、接地、耐压、漏电流）。
   • 电磁兼容性（对有源设备至关重要）。

2. 化学性能：

   • 材料鉴别： 确认主体材料和关键组分材质。
   • 化学表征： 可浸提物筛查（模拟使用条件下可能释放出的化学物质）。
   • 残留物测试： 灭菌剂（如EO、ECH、ECH残留）、加工助剂残留、重金属限量（如铅、镉、汞、铬）。
   • pH值变化、蒸发残渣、还原物质： 对于接触体液或药液的器械（如输液器、透析器）。
   • 紫外吸光度： 评估可溶出物质总量。

3. 生物安全性：

   • 依据标准进行全面的生物学评价（非所有项目都需检测，基于接触性质和时间评估风险）：
     • 细胞毒性
     • 致敏
     • 刺激或皮内反应
     • 急性全身毒性
     • 亚慢性毒性
     • 遗传毒性
     • 植入后局部反应（针对植入器械）
     • 血液相容性（接触血液器械）
     • 慢性毒性
     • 致癌性
     • 生殖/发育毒性
     • 可沥滤物/降解产物毒代动力学研究（高风险产品）

4. 微生物学性能：

   • 无菌检查： 所有声称无菌的器械强制要求。
   • 细菌内毒素： 对于植入、接触血液/脑脊液的器械强制要求。
   • 微生物限度： 对非无菌但需控制微生物污染的器械。
   • 抗菌/抑菌性能： 对声称具有此类功效的产品（如抗菌涂层导管）。
   • 细菌粘附： 评价材料抗感染性能。

5. 功能性/性能：

   • 根据产品预期用途设计的特定性能测试（如血压计准确性、注射针锋利度、敷料吸收性、人工晶体屈光力、诊断试剂分析性能（精密度、准确度、线性、特异性、灵敏度、参考区间等））。

四、 原料药检测核心项目

1. 鉴别：

   • 同药品项下，确认化学结构。

2. 含量测定：

   • 精确测定主成分含量（通常以干燥品/无水物计）。

3. 杂质：

   • 有关物质： 严格控制有机杂质（合成中间体、副产物、降解产物），是原料药质量核心。
   • 残留溶剂： 严格控制工艺中使用的有机溶剂残留。
   • 重金属： 控制总量或特定元素。
   • 无机杂质： 炽灼残渣。
   • 异构体/对映体： 控制光学纯度。
   • 结晶性/晶型： 特定晶型可能影响稳定性和生物利用度。

4. 物理特性：

   • 性状： 外观、颜色、气味。
   • 溶解度： 在特定溶剂中的溶解性。
   • 熔点/熔距： 鉴别和纯度参考。
   • 旋光度： 对手性化合物重要。
   • 粒度分布： 影响制剂工艺和溶出。
   • 结晶水/干燥失重： 控制水分含量或结晶水数量。

5. 溶液性质：

   • pH值（如适用）、溶液澄清度与颜色。

五、 辅料检测核心项目

1. 鉴别：

   • 确认为标示的物质。

2. 纯度与杂质：

   • 有关物质： 控制有机杂质（残留单体、副产物、降解产物）。
   • 残留溶剂： 控制工艺溶剂残留。
   • 重金属： 控制总量。
   • 炽灼残渣/硫酸盐灰分： 控制无机杂质总量。
   • 微生物限度： 根据用途确定控制标准。
   • 细菌内毒素： 用于注射级辅料。
   • 特定杂质： 如乙二醇/二甘醇（甘油、丙二醇等）、过氧化物（聚乙二醇、聚山梨酯等）、醛类（聚维酮等）。

3. 功能性相关特性：

   • 粘度： 对增稠剂、粘合剂等至关重要。
   • 取代度： 对纤维素衍生物（如HPMC）、淀粉衍生物等。
   • 分子量/分子量分布： 对聚合物类辅料（如PVP, PEG, Poloxamer)。
   • 粒度分布： 对填充剂、崩解剂、助流剂等功能影响大。
   • 水分： 影响流动性和稳定性。
   • 密度/堆密度/振实密度： 影响填充均匀性。
   • 流动性： 对粉末直接压片工艺尤其重要。
   • 表面张力（如表面活性剂）。
   • pH值（如缓冲剂）。
   • 吸湿性。

4. 溶液性质：

   • 溶液外观、澄清度、颜色。

总结

检测项目的设计与执行，必须紧密结合产品特性、生产工艺、预期用途及潜在风险进行科学评估。遵循现行有效的技术规范是基础要求。检测工作贯穿于物料放行、过程控制、成品放行及稳定性研究全过程，其结果的准确性与可靠性是保障公众用药用械安全、有效的最重要基石。以上列举的项目为通用核心项目，具体产品的检测方案需根据其类别、风险等级及法规要求进行详细制定。